TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU KHÁNG SINH AMINOGLYCOSIDE TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

1. Tổng quan về kháng sinh aminoglycoside:
Aminoglycosid là một họ kháng sinh có đặc điểm khá tương đồng nhau giữa các thuốc trong nhóm, có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do hoạt tính diệt khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+). Do có khoảng điều trị hẹp (gây độc tính trên thận và trên thính giác), việc sử dụng aminoglycosid phải tuân theo những hạn chế nghiêm ngặt về chỉ định, về chế độ liều và cần phải theo dõi hợp lý.
Một số đặc điểm của kháng sinh nhóm Aminoglycoside:
+ Thứ nhất, aminoglycoside là kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ, tức là các chỉ số PK/PD đích là Cpeak/MIC hoặc/và AUC/MIC. Đây là nhóm kháng sinh mà khi đưa nồng độ cao hơn sẽ tạo ra tốc độ và mức độ diệt khuẩn lớn hơn.
+ Thứ hai, aminoglycoside là nhóm kháng sinh có tác dụng hậu kháng sinh trung bình hoặc kéo dài (PAE – Post antibiotic effect). Cụ thể, tác dụng hậu kháng sinh là một trong những thông số dược lực học của kháng sinh, là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi nồng độ kháng sinh dưới ngưỡng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), PAE càng dài khi nồng độ đỉnh càng cao. Ngoài ra, PAE còn phụ thuộc vào các yếu tố khác như: chủng vi khuẩn, MIC, khả năng diệt khuẩn của kháng sinh và khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh. Thông thường, PAE có thể kéo dài lên đến 8h.
+ Thứ ba, liều kháng sinh aminoglycoside phụ thuộc vào cân nặng, chức năng thận của bệnh nhân và kết quả của việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM – therapeutic drug monitoring).  

 

Hình 1: Các chỉ số dược động học và dược lực học các nhóm kháng sinh [1]

 
Trước tình hình đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng đối với kháng sinh nhóm beta-lactam và cephalosporin, vai trò của aminoglycoside trong điều trị nhiễm vi khuẩn gram âm đa kháng ngày càng được quan tâm. Các báo cáo năm  2021 ghi nhận các mẫu phân lập vi khuẩn gram âm đề kháng cao với hầu hết các kháng sinh nhóm beta-lactam, cephalosporin thế hệ 3 và fluoroquinolone nhưng vẫn còn nhạy với các kháng sinh trong nhóm aminoglycoside, đặc biệt là amikacin. Tuynhiên, trở ngại lớn nhất của bác sĩ lâm sàng trong kê đơn là độc tính của nhóm kháng sinh này, đặc biệt là độc tính trên thận và trên tai.
 
1.1. Độc tính trên thận:

Tổn thương thận cấp (AKI) do hoại tử ống thận là một biến chứng thường gặp khi điều trị với kháng sinh aminoglycoside. Nồng độ creatinin huyết thanh được ghi nhận tăng từ 0.5 đến 1 mg/dL (44 đến 88 micromol/l) hoặc hơn 50% so với mức creatinin huyết thanh nền ở 10% đến 20% bệnh nhân trưởng thành, 20% đến 33% bệnh nhân nhi, đặc biệt ở những bệnh nhân phải chăm sóc đặc biệt (ICU).
Aminoglycoside được lọc tự do và thải trừ hoàn toàn qua cầu thận, chỉ với 5% đến 10% liều tiêm tĩnh mạch được tái hấp thu và lưu giữ tại tế bào ống lượn gần – đây cũng chính là nguyên nhân gây độc cho thận. Nhiều nhóm amin trên phân tử aminoglycoside tạo ra liên kết tĩnh điện với anion phospholipid trên màng tế bào ống lượn gần. Sự gắn kết giữa phân tử aminoglycoside với phospholipid màng dẫn đến sự ức chế hoạt tính phospholipase trong lysosom, và có thể là nguyên nhân gây ra tình trạng phospholipid niệu và phospholipid vỏ thận (còn được hiểu là quá trình tích luỹ của các chất có cấu trúc đa lớp giống myelin ở vỏ thận, chứa phospholipid và protein). Một điều thú vị là, ái lực tương đối giữa phospholipid màng với aminoglycoside tương quan với độc tính trên thận, cụ thể:
Tobramycin và Gentamicin có ái lực thấp hơn, do đó độc tính trên thận thấp hơn amikacin.
 

Aminoglycoside có liên quan đến độc tính ốc tai và tiền đình ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân dùng thuốc trong thời gian dài, dẫn đến mất thính lực và mất cân bằng.Gentamicin và tobramycin chủ yếu gây độc cho tiền đình; trong khi đó amikacin gây độc trên tai nhiều hơn.
Cơ chế bệnh sinh:
Một giả thuyết có liên quan đến các thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), hiện diện ở synape giữa tế bào lông ở ốc tai và tế bào thần kinh hướng tâm. Aminoglycoside có thể bắt chước khả năng gây kích thích và làm tổn thương của các polyamine tại các thụ thể này. Nghiên cứu trên động vật cho thấy, việc sử dụng các chất đối kháng NMDA có thể làm suy giảm rõ rệt tình trạng mất thính lực phù hợp với giả thiết này. Ngoài những thay đổi về chức năng, aminoglycoside còn làm thay đổi về cấu trúc, như làm thay đổi tính bảo tồn và thoái hóa của các tế bào hạch xoắn ốc của ốc tai.
 
2. Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh nhóm Aminoglycoside
Trong thực hành lâm sàng, để tối ưu hiệu quả điều trị và giảm độc tính trên thận và trên tai do aminoglycoside gây ra, đồng thời để hạn chế tính kháng thuốc thì việc lựa chọn chế độ liều nhằm tối ưu hóa tốc độ và mức độ diệt khuẩn là một cách tiếp cận khá phổ biến. Thực tế, có 2 chế độ liều đang được sử dụng là chế độ liều kinh điển nhiều lần/ngày (Multiple daily dose -MDD) và chế độ liều 1 lần/ngày (Once daily dose – ODD). Hiện nay, các bằng chứng lâm sàng đang ủng hộ chế độ liều 1 lần/ngày (ODD) do chứng minh mang lại tính hiệu quả cao trong điều trị và giảm thiểu độc tính trên thận và trên tai do thuốc gây ra, đồng thời giảm thao tác trong thực hành lâm sàng, giảm chi phí quản lý và giám sát liên quan. Cụ thể trong 1 nghiên cứu tổng quan và phân tích gộp gồm 20 nghiên cứu trên 2881 bệnh nhân đã chứng minh chế độ liều 1 lần/ngày mang lại hiệu quả điều trị hơn có ý nghĩa thống kê so với chế độ liều nhiều lần/ngày. Bên cạnh đó, nghiên cứu này cũng  chỉ ra chế độ 1 lần/ngày làm giảm độc tính trên thận hơn chế độ liều nhiều lần/ngày.

 
Dựa vào các khuyến cáo hiện nay đang ưu tiên dùng chế độ ODD. Do vậy, khuyến cáo các bác sĩ điều trị nên ưu tiên chế độ ODD trong thực hành lâm sàng (ngoại trừ một số trường hợp trên bệnh nhân bỏng do các thông số dược động học thay đổi nhiều).
Dưới đây là bảng liều gợi ý theo chức năng thận của bệnh nhân theo cả 2 chế độ liều:
 
 
3. Các chỉ định của aminoglycosid trên lâm sàng
• Việc sử dụng trên lâm sàng nên hạn chế do có sẵn các thuốc thay thế, ít độc tính hơn, hiệu quả tương đương; không cần TDM
• Nhìn chung ít khi sử dụng đơn độc (ngoại trừ một số TH nhiễm khuẩn tiết niệu).
• Thường phối hợp thêm kháng sinh tác động thành tế bào (như betalactam, glycopeptide) khi có chỉ định.
• Sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do/nghi ngờ do vi khuẩn Gram âm
-VD: Sepsis, VPBV, NK tiết niệu phức tạp, NK ổ bụng biến chứng...
-Vai trò quan trọng trong điều trị Enterobacteriaceae đa kháng (vd, KPC), P.aeruginosa…
• Sử dụng phối hợp trong một số nhiễm khuẩn do Gram dương.
Đã chứng mình hiệu qủa lâm sàng với điều trị viêm nội tâm mạc do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt Enterococcus khi dùng trong phác đồ phối hợp với mục đích hiệp đồng diệt khuẩn
• Sử dụng trong phác đồ phối hợp điều trị một số nhiễm khuẩn do Mycobacteria
 4. Liều gợi ý kháng sinh nhóm aminoglycoside tại Trung tâm y tế huyện Cẩm Khê.
Amikacin sulfat 500mg/100ml; Amikacin sulfat 1000mg/4ml:
Liều dùng thông thường cho người lớn và trẻ lớn:

 
Trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, khởi đầu có thể nên sử dụng liều tải, liều duy trì cân nhắc chế độ liều khoảng 15-20 mg/kg mỗi 24 giờ. Thuốc có khoảng điều trị hẹp, cần thiết tối ưu hóa điều trị bằng cách theo dõi nồng độ thuốc trongmáu (TDM).
5. Lưu ý về pha truyền và thời gian truyền
• Thường pha 100 – 200 ml NaCl 0.9%, truyền 30 – 60 phút
• Không nên truyền quá dài làm giảm nồng độ đỉnh
• Đảm bảo lấy chế độ liều lẻ do tính theo cân nặng, ví dụ 400 mg
 
 
Tài liệu tham khảo:

 
Biên soạn: Tổ Dược lâm sàng – Trung tâm Y tế huyện Cẩm Khê
Hiệu đính: PGS.TS. Nguyễn Thành Hải, Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội.